药物中特殊杂质检查方法(如何选择设计药物中特殊杂质检查方法)
1.如何选择设计药物中特殊杂质检查方法
特殊杂质是指在该药物的生产和贮存过程中，根据药物的性质、生产方式和工艺条件，有可能引入的杂质。这类杂质随药物的不同而异。由于特殊杂质多种多样，检查方法各异，故一般将其分成四大类：
一、物理法：利用药物与杂质在嗅、味、挥发性、颜色、溶解及旋光性等上的差异，检查所含杂质是否符合限量规定。
二、化学反应法：
（一）容量分析方法：利用药物与杂质在酸碱性及氧化还原性等方面的差异，用标准溶液滴定来测定杂质含量。
（二）重量分析方法：在一定实验条件下测定遗留物重量。
（三）比色法和比浊法：利用杂质特有的呈色反应（比色法）和沉淀反应（比浊法）与标准对照。
三、色谱法：
（一）纸色谱法（Paper
Chromatography,P.C）：取一定量供试品溶液杂质限量对照品溶液，于同一色谱滤纸上点样，展开，检出后，比较杂质斑点的个数、颜色深浅或荧光强度等。通常用于极性较大的药物或放射性药物的检查。医学教育|网搜集整理该法展开时间长、斑点较为扩散、不能用强酸等腐蚀性显色剂。
（二）薄层色谱法（Thin Layer
Chromatography,TLC）：类似纸色谱法，但较简便、快速、灵敏、不需特殊设备，适用于有机杂质的检查。另外，一般将与主药有密切相关的原料、中间体、副产物或分解产物等特殊杂质称为有关物质，将甾体类药物中的特殊杂质称为其它甾体。TLC法按操作方法又可归纳为如下几种情况：1、在一定供试品及检查条件下，不允许有杂质斑点存在。
2、选用实际存在的待检杂质作为杂质对照品。
3、选用可能存在的某种杂质作为杂质对照品。
4、将供试品稀释到适当浓度作为杂质对照溶液。
5、选用质量符合规定的与供试品相同的药物作为杂质对照品。
（三）高效液相色谱法（High Performance Liquid
Chromatography,HPLC）：本法分离效能高、专属性强和检测灵敏，适用于有机杂质，但更多地用于含量测定。
（四）气相色谱法（Gas
Chromatography,GC）：主要用于挥发性有机杂质和有机溶剂残留量的检查。
1、挥发性有机杂质测定方法：（1）面积归一化法：计算各杂质峰面积及其总和，并求出占总峰面积的百分率，但溶剂峰不计算在内。
(2)主成分自身对照法：先按供试品规定的杂质限度，将供试品稀释成一定浓度的溶液，作为对照溶液，进样，调节检测器的灵敏度或进样量，使对照溶液中的主成分色谱面积满足准确测量要求。然后取供试品溶液，进样，记录时间，一般应为主成分保留时间的倍数。根据测得的供试品溶液的各杂质峰面积及其总和并与对照溶液主成分的峰面积比较，计算杂质限度。
(3)内标法测定杂质总量限度：供试品按各品种项下规定的方法配制不含内标物质的供试品溶液，注入仪器，记录色谱图I；再配制含有内标物质的供试品溶液，同法记录色谱图II.如果图I中没有与图II上内标峰保留时间相同的杂质峰，则图II中各杂质面积之和应小于内标物质峰面积（溶剂峰不计在内）。
(4)内标法加校正因子测定供试品中某个杂质（或主成分）含量。
(5)外标法测定供试品中某个杂质（或主成分）含量。
2.生物碱类药物主要特殊杂质是什么
特殊杂质检查：
利用药物和杂质在物理性质上的差异。
硫酸奎宁中“氯仿-乙醇中不溶物”的检查盐酸吗啡中“其它生物碱”的检查旋光性的差异：用于硫酸阿托品中“莨菪碱”的检查对光选择性吸收的差异：利血平生产或储存过程中，光照和有氧存在下均易氧化变质，氧化产物发出荧光。因此规定：供试品置紫外光灯（365nm）下检视，不得显明显荧光。
吸附性质的差异：硫酸奎宁制备过程中可能存在“其它金鸡纳碱”。利用吸附性质的差异，采用硅胶G薄层进行检查。规定限度为0.5%.利用药物和杂质和化学性质上的差异。
与一定试剂反应产生沉淀硫酸阿托品制备过程中可能带入（如莨菪碱、颠茄碱）杂质，因此需要检查“其它生物碱”。利用其它生物碱碱性弱于阿托品的性质，取供试品的盐酸水溶液，加入氨试液，立即游离，发生浑浊。规定0.25g药物中不得发生浑浊。
3.药物杂质的检查方法一般分为几种
一、对照法：又叫限量检查法，系指取限度量的待检杂质的对照物质配成对照液，另取一定量供试品配成供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果（比色或比浊）。
由于杂质不可能完全除尽，所以在不影响疗效和不发生毒性的原则下，既保证药物质量，又便于制造、贮藏和制剂生产，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定限量，通常不要求测定其准确含量。 《药典》中规定的杂质检查均为限量（或限度）检查（Limit test）。
杂质限量是指药物中所含杂质的最大容许量。通常用百分之几或百万分之几（ppm,parts per million）来表示。
对危害人体健康、影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量。 检查时可用杂质的纯品或对照品在相同条件下来比较。
杂质限量 = 杂质最大允许量/供试品量*100% = 标准溶液体积*标准溶液浓度/供试品量*100% 或 L = V*C/S*100% 也有不用标准液对比，只在一定条件下观察有无正反应出现。 对于一些保持药物稳定性的保存剂或稳定剂，不认为是杂质，但需检查是否在允许范围内。
在药典检查项下除杂质检查外，还包括有效性、安全性两个方面。有效性试验是指针对某些药物的药效需进行的特定的项目检查，如药物的制酸力、吸着力、疏松度、凝冻度、粒度、结晶度等。
安全试验是指某些药物需进行异常毒性、热原、降压物质和无菌等项目的检查。 二、灵敏度法：系指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现，从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。
三、比较法：系指取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的吸收度等与规定的限量比较，不得更大。
4.药典采用的色谱法中 最常用于特殊杂质限量检查的方法是
药物中杂志限量的控制方法有两种：一种为限量检查法，另一种是对杂质进行含量测定。
限量检查法不需要进行准确定量，只需检查杂质是否超过限量。
进行限量检查，多采用对照法，灵敏度法，比较法。
1 对照法：取一定量的被检杂质标准溶液和一定量供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果，已确定杂质含量是否超过限量。
2灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量的试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现。该法不需要杂质对照品溶液。如乳酸中枸橼酸，草酸，磷酸或酒石酸的检查。
3比较法：取供试品一定量依法检查，测定特定待检杂质的参数（如吸光度）与规定的限量进行比较，不得更大。
关于残留溶剂，常使用GC。
定量测定主要使用色谱法，包括TLC（盐酸环丙沙星中氟喹啉酸检查）
HPLC（红霉素中红霉素BC检查）
